Aquella fortaleza conocida como Mixco Viejo, fue invadida por los españoles, derrotando a los Poqomam. Este hecho obligó a la población a desplazarse, haciendo que en 1526 se asentaran en la actual cabecera municipal. De hecho, se le llamó Santo Domingo Mixco, en honor a Santo Domingo de Guzmán.
En el territorio se libraron batallas contra los españoles, logrando recuperar las tierras. Para 1,877 el municipio ganó la autonomía, firmando el Acta de Patzicía. Lo curioso del caso es que, en el lugar convergían las costumbres tanto ladinas como indígenas provenientes de los dos alcaldes de la época.