Durante 11 siglos también fue la residencia de los Papas, hasta que se mudaron a Aviñón, Francia. Después de regresar a Roma, vivieron en Ciudad del Vaticano. Cinco concilios ecuménicos se llevaron a cabo en la catedral entre los siglos XII y XVI.
La Basílica alberga magníficas obras de arte, y los restos de varios santos: a saber, San Cipriano , Secunda , Giustina y Rufina . El Papa Inocencio III , el pontífice que aprobó la regla de San Francisco, y el gobierno de Santo Domingo, también está sepultado aquí. Después de soñar con San Francisco sosteniendo al derrumbado San Juan de Letrán, Inocencio III se dio cuenta de que Dios usaría a este hombre para "reconstruir Su Iglesia", y le dio a San Francisco su aprobación para la Orden al día siguiente.
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